痛風及痛風的藥物治療

痛風及痛風的藥物治療2016-03-15

前言

痛風是尿酸結晶沈積在關節、滑囊液、軟組織或其他組織的疾病，臨床表現包括反覆急性痛風、慢性痛風關節炎、腎結石或其他腎病變等。痛風患者皆有高尿酸血症，但有高尿酸血症的病人不曾有痛風發作。臨床上將尿酸濃度大於7.0 mg/dl定義為高尿酸血症，85~90％高尿酸血症的病人是因尿酸排除能力下降所造成，體內水份過少是常見原因，長期使用利尿劑者是危險族群；另10~15％的病人是因體內尿酸過多造成，可能與嘌呤合成異常、ATP代謝異常或細胞凋亡速度變快有關。

原發性高尿酸血症與性別、年齡或遺傳基因有關，而次發性高尿酸血症則與服用的藥品、疾病或毒素有關。根據台灣營養健康狀況變遷調查（Nutrition And Health Survey in Taiwan，NAHST）顯示，19歲以上高尿酸血症盛行率依性別區分，男性與女性分別為21.9％及9.8％，而痛風盛行率，男性及女性盛行率分別為8.4% 及3.0%，且不論男性或女性，盛行率皆逐年升高，因此台灣地區可能有相當多民眾患有高尿酸血症或痛風。

痛風病程主要可分為四期，依續為無症狀高尿酸血症，急性痛風關節炎，不發作間歇期及慢性痛風石關節炎，根據這四期分別介紹相關症狀及治療方式。

【無症狀高尿酸血症】

顧名思義就是體內尿酸偏高，但是沒有任何臨床症狀及痛風石的疾病。持續高尿酸血症與高血壓、慢性腎臟病、心血管疾病及胰島素阻抗相關疾病有關，當尿酸持續過高（>9.0 mg/dl）也較易有痛風發生的情形。無症狀高尿酸血症是不需要藥物的治療，但是必須找到發生原因並予以控制，治療目標是將尿酸控制在7.0 mg/dl以下。引起高尿酸的原因包括藥物和飲食等因素，如 aspirin(阿斯匹靈)、利尿劑、抗結核藥、cyclosporine的使用及含食用高普林的肉類及海產或飲酒（啤酒或烈酒）等。臨床上若無法藉由改變飲食來降低尿酸時，建議考慮進行藥物治療，尤其是當男性尿酸濃度大於13.0 mg/dl或女性尿酸濃度大於11.0 mg/dl，因較高的尿酸值有很高的機率對腎臟造成傷害；而尿酸排出量超過1100 mg/day的病人，則有50％的病人可能會有腎結石產生，因此建議給予藥物如allopurinol進行治療。

另外，經化療或放射線治療後的病人，因腫瘤細胞大量凋亡，造成體內尿酸過高，為了防止急性尿酸腎病變，需給予足夠的輸液及allopurinol或rasburicase治療。

【急性痛風關節炎】

急性痛風關節炎通常發生在持續高尿酸血症數年之後。發作時在關節上會有紅腫熱痛的情況，於12~24小時內會感覺相當疼痛，若未進一步治療，疼痛感會在數天甚至數個禮拜內緩解。80％病人於第一次發作時，僅侵犯一處關節，通常是在腳大拇指的第一個關節或膝關節，其餘病人則可能有多處關節受到侵犯，然而多關節痛風發作也常發生在多次痛風發作、未積極進行痛風治療、緩解期短及有可碰觸的痛風石的病人。另外，要提醒的是，由於關節如腕、指、踝或肘關節都可能會沈積尿酸結晶，因此從症狀上有時與退化性關節炎或類風濕性關節炎難以區別，另外約有12~43％急性痛風發作的病人，當時尿酸濃度是正常的，推斷可能與先前服用降尿酸藥品有關。

在急性痛風發作24小時內使用藥物治療，可以減少疼痛持續時間，本身已使用降尿酸藥品者，發作時仍可繼續使用，然發作前沒有使用降尿酸藥品，則不建議使用，因為當尿酸濃度波動過大，可能會引起急性痛風發作。臨床上根據疼痛的程度，治療藥物亦有所不同；如果是輕至中度疼痛，可以考慮僅使用非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs）、類固醇或秋水仙素（colchicine）等其中任一藥物治療，除外，也可以輔以冰敷減少紅腫產生的不適。假如在24小時內疼痛分數改善程度沒有小於原本分數的20％或超過24小時後疼痛分數改善程度仍小於50％，需考慮替換藥物或合併其他類藥物治療。若是重度疼痛或侵犯多個關節，則考慮兩個藥物合併治療，如：NSIADs合併colchicine、類固醇合併colchicine或關節內類固醇注射合併NSAIDs或colchicine。

幾乎所有NSAIDs對於急性痛風皆有消炎止痛的效果，但如果對以上非選擇性NSAIDs有無法忍受的副作用，如腸胃道不適或出血，可考慮使用COX-2非類固醇消炎止痛藥，如：etoricoxib或celeboxib，但celecoxib在高劑量下才有比較好的療效，使用時需將可能產生心血管方面的副作用納入考量。

Colchicine藉由減少嗜中性白血球吞噬尿酸結晶的方式來減少發炎發生，在發作36小時內使用可以達到最好的療效，目前使用方式有兩種，如先投予1.0 mg當做起始劑量，一個小時候投予0.5 mg，然後進行再次痛風的預防，常用劑量是0.5 mg BID至TID；第二種方法則是直接投予0.5 mg TID，最大劑量不超過2.0 mg/day。

Colchicine與其他藥物併用時易有交互作用發生，其會與CYP3A4或p-glycoprotein抑制劑如：clarithromycin、erythromycin、cyclosporine及disulfiram產生交互作用，因此併用時需降低colchicine使用劑量。

類固醇藉由消炎的作用來緩解急性痛風產生的不適。如果只有1~2個小關節發作，可以使用口服療法，無法達到療效時，可以使用關節內注射類固醇或肌肉注射並搭配口服類固醇。但如果是1~2個大關節發作，則直接使用關節內注射類固醇並搭配其他緩解急性痛風藥物使用，其劑量的使用方式則是依關節大小而定。

【不發作間歇期及慢性痛風石關節炎】

兩次急性痛風發作中間會有一段沒有症狀的時期，此期定義為不發作間歇期。這個期間變異性很大，但大部分治療良好的病人間歇期約有兩年。若未接受治療及預防再次痛風，不發作間歇期會縮短，並且會因痛風反覆發作，導致行動受限或發生多關節痛風關節炎且伴隨發燒等較嚴重的症狀。

慢性痛風石關節炎常發生在沒有接受長期治療的病人，於關節或軟組織下產生痛風石結節，而且大多已鈣化了。這種痛風石不會造成疼痛，但是可能使關節變形，進而使行動受限，甚至無法行走。第一次急性痛風發作至發生慢性痛風石關節炎時程大約12年，但只要積極治療仍可以減少痛風石產生。

為延長間歇期及減少痛風石關節炎產生，除了生活型態改變及治療會惡化痛風外，還要給予降尿酸藥物、NSAIDs或colchicine預防痛風再次發生。根據2012年美國風濕病學會建議，痛風合併痛風石、一年發生超過兩次急性痛風、慢性腎衰竭二期以上或有尿路結石病史，需給予降尿酸藥物治療。治療目標是將尿酸控制至少在6.0 mg/dl以下，如果症狀比較嚴重，如可碰觸或可見的痛風石，則尿酸值需控制在5.0 mg/dl以下。因尿酸濃度急遽下降可能會引發急性痛風，因此降尿酸藥物通常在急性痛風後兩個禮拜，症狀較緩和時使用。

降尿酸藥物依作用機轉分為三類，分別為：
(1)抑制尿酸合成藥物，如allopurinol及febuxostat；
(2)增加尿酸排除藥物，如benzbromarone、sulfinpyrazone及probenecid；
(3)尿酸分解，如pegloticase。

根據美國風濕病學會建議， allopurinol或febuxostat之黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor)為第一線治療藥物，如果病人有無法忍受的副作用或禁忌症，可考慮使用增加尿酸排除藥物。

Allopurinol使用需先以較低劑量開始，有腎臟功能受損者需減量使用，於2至5週間可慢慢提高劑量至控制尿酸目標值，使用期間需密切監測其副作用，如：肝腎功能不良、藥物過敏包括罕見但嚴重的史帝文生症候群或毒性表皮溶解症，致死率高達20～25％。根據研究，具有HLA–B*5801基因型患者有較高的機會產生嚴重過敏反應，而 約6～12％亞洲人帶有此基因，因此建議使用allopurinol之前可先檢測本身是否帶有此基因型，但目前健保並沒有給付此檢驗。

Febuxostat結構屬於非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，在任何時期的慢性腎衰竭皆不用調整劑量；目前健保只針對對allopurinol或benzbromarone產生過敏或無效的病人進行給付。

促進尿酸排除藥物皆是弱有機酸，與尿酸競爭近端腎小管的尿酸-氫離子通道，減少尿酸重新吸收至體內的機會。這類藥品需注意可能產生尿路結石的情況，因此服用藥物期間，需注意飲水、減少尿路結石的情況發生。另外，這些藥品在腎功能不佳時，如probenecid在Ccr<50 ml/min、benzbromarone在Ccr<20 ml/min時，應避免使用。常見副作用為腸胃不適、腹瀉或尿路結石；常見交互作用為probenecid可能增加penicillin類的抗生素的濃度。

如果以上兩種藥物都無法使尿酸達到目標值且症狀仍持續，可將黃嘌呤氧化酶抑制劑合併排除尿酸藥物使用。

結論

尿酸降低可能會使痛風復發，因此通常會再加上預防復發的藥物，第一線會先投予低劑量colchicine，建議使用劑量為 0.5mg QD~BID或低劑量NSAIDs，如：naproxen 250 mg BID（證據較低）；第二線治療方式可以給予prednisone或prednisolone 10 mg/day，但長期使用仍需注意，需評估其利弊。預防復發的藥物使用時間端看症狀而定，如果仍有持續痛風活動，如超過一處以上的痛風石、反覆急性痛風發作或慢性痛風石關節炎等情況或（且）合併尿酸濃度仍無法控制至目標值，仍須繼續服用並監測藥物副作用；但如果都沒有上述這症狀，建議可以繼續使用六個月；但若尿酸濃度已達到目標值，可考慮只使用三個月（證據力較弱）。

痛風是現代文明病之一，與飲食習慣改變有相當程度的關聯性，因此預防痛風發作，需注意病人飲食習慣調整，除外，良好的服藥配合度也是預防痛風發作重點之一， 一旦痛風發作，藥物及非藥物治療對於病人可有效降低痛風所帶來的身體不適及個人生活品質的提升。